El Archivo de Indias data su construcción de 1.572, a raíz de la problemática entre los mercaderes sevillanos y el Cabildo. Los primeros acostumbraban a realizar sus transacciones comerciales en las gradas de la Catedral, pero en algunas ocasiones se realizaban incluso en el interior del templo, lo cual obligó al cabildo a tomar medidas por las faltas de respeto que estas actividades arrastraban.

La primera medida a tomar fue la expropiación de los terrenos que ocupaban las herrerías del Rey, parte de la Casa de la Moneda, el hospital de las Tablas y unas casas propias del Cabildo. Su construcción se llevó a cabo entre 1.583 y 1.598 por Juan de Minjares y Alonso de Vandelvira.

El edificio se comienza a utilizar en 1.598 como lo indica la inscripción situada en la fachada Norte. En 1.660 se fundó en el edificio la primera Academia de Bellas Artes Sevillana y a finales del siglo XVIII, en el reinado de Carlos III, se convierte en el Archivo General de Indias.

En 1778, el rey Carlos III ordenó que toda la documentación referida a los dominios españoles en las Indias que se encontraban en los archivos del Consejo de Indias de Madrid, Central de Simancas (Valladolid), y de la Casa de Contratación de Cádiz y de Sevilla, se trasladaran a la Casa de la Lonja de Mercaderes de Sevilla convirtiéndose su planta alta en el Archivo General de Indias.

Don José Gálvez, Secretario de Indias, fue el impulsor y Don Juan Bautista Muñoz, académico e historiador y cosmógrafo mayor, fue el encargado de realizar los informes definitivos que lograron la creación del Archivo General de Indias. En octubre de 1785 llegan a la Casa Lonja de Sevilla los primeros documentos procedentes de Simancas.

El año 1760 se tomaba como fecha divisoria entre lo administrativo y lo histórico por lo que toda la documentación anterior a esta fecha debería enviarse al Archivo General de Indias.

El Archivo General de Indias conserva más de 43.000 legajos, con unos 80 millones de páginas de documentos originales instalados en nueve kilómetros lineales de estanterías, que permiten a diario, consultar más de tres siglos de historia de todo un continente.